新華社快訊：瑞典卡羅琳醫學院7日宣布，美國科學家維克托·安布羅斯和加里·魯夫坎因發現微小核糖核酸及其在轉錄后基因調控中的作用而獲得2024年諾貝爾生理學或醫學獎。
10月7日，在瑞典斯德哥爾摩舉行的2024年諾貝爾生理學或醫學獎公布現場，屏幕顯示獎項得主美國科學家維克托·安布羅斯（左）和加里·魯夫坎的照片。新華社記者 彭子洋 攝
10月7日，在瑞典斯德哥爾摩舉行的2024年諾貝爾生理學或醫學獎公布現場，屏幕顯示獎項得主美國科學家維克托·安布羅斯（左）和加里·魯夫坎的照片。新華社記者 彭子洋 攝
這是10月7日在瑞典斯德哥爾摩拍攝的2024年諾貝爾生理學或醫學獎公布現場。新華社記者 彭子洋 攝
發現 microRNA 及其在轉錄后基因調控中的作用
今年的諾貝爾獎授予兩位科學家，以表彰他們發現了基因活動調控的基本原理。
染色體中存儲的信息可以比作我們體內所有細胞的使用手冊。每個細胞都包含相同的染色體，因此每個細胞都包含完全相同的基因組和完全相同的指令集。然而，不同的細胞類型，例如肌肉和神經細胞，具有非常不同的特征。這些差異是如何產生的？答案在于基因調控，它允許每個細胞只選擇相關的指令。這確保了每種細胞類型中只有正確的基因組才具有活性。
Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 對不同細胞類型如何發育感興趣。他們發現了 microRNA，這是一類新型的微小 RNA 分子，在基因調控中發揮著至關重要的作用。他們的突破性發現揭示了一種全新的基因調控原理，該原理對于包括人類在內的多細胞生物至關重要。現在已知人類基因組編碼超過 1000 個 microRNA。他們令人驚訝的發現揭示了基因調控的全新維度。事實證明，MicroRNA 對于生物體的發育和功能至關重要。
今年的諾貝爾獎重點關注細胞中控制基因活動的重要調控機制的發現。遺傳信息通過轉錄過程從 DNA 流向信使 RNA (mRNA)，然后流向細胞機器以產生蛋白質。在那里，mRNA 被翻譯，以便根據 DNA 中存儲的遺傳指令制造蛋白質。自 20 世紀中葉以來，一些最基本的科學發現已經解釋了這些過程是如何運作的。
我們的器官和組織由許多不同的細胞類型組成，所有細胞的 DNA 中都存儲有相同的遺傳信息。然而，這些不同的細胞表達獨特的蛋白質組。這怎么可能？答案在于基因活性的精確調節，以便只有正確的基因組在每種特定的細胞類型中才具有活性。例如，這使得肌肉細胞、腸道細胞和不同類型的神經細胞能夠執行其專門的功能。此外，基因活性必須不斷微調，以使細胞功能適應我們身體和環境不斷變化的條件。如果基因調控出現問題，可能會導致癌癥、糖尿病或自身免疫等嚴重疾病。因此，了解基因活性的調控一直是幾十年來的一個重要目標。
遺傳信息從 DNA 到 mRNA 再到蛋白質的流動。我們體內所有細胞的 DNA 中都儲存著相同的遺傳信息。這需要精確調節基因活性，以便只有正確的基因組在每種特定細胞類型中才具有活性。 © 諾貝爾生理學或醫學委員會。生病的馬蒂亞斯·卡倫
20 世紀 60 年代，研究表明，稱為轉錄因子的特殊蛋白質可以與 DNA 中的特定區域結合，并通過確定產生哪些 mRNA 來控制遺傳信息的流動。從那時起，數以千計的轉錄因子被鑒定出來，長期以來人們認為基因調控的主要原理已經得到解決。然而，1993 年，今年的諾貝爾獎獲得者發表了意想不到的發現，描述了基因調控的新水平，結果證明這種調控非常重要，并且在整個進化過程中都是保守的。
20 世紀 80 年代末，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 是Robert Horvitz實驗室的博士后研究員，Robert Horvitz 與Sydney Brenner和John Sulston一起獲得了 2002 年諾貝爾獎。在霍維茨的實驗室里，他們研究了一種相對不起眼的 1 毫米長的蛔蟲，即秀麗隱桿線蟲。盡管體型很小，秀麗隱桿線蟲擁有許多特殊的細胞類型，例如在更大、更復雜的動物中也發現的神經和肌肉細胞，使其成為研究多細胞生物中組織如何發育和成熟的有用模型。安布羅斯和魯夫昆對控制不同基因程序激活時間的基因感興趣，確保各種細胞類型在正確的時間發育。他們研究了兩種蠕蟲突變株：lin-4 和 lin-14，它們在發育過程中的基因程序激活時間上表現出缺陷。獲獎者希望識別突變基因并了解它們的功能。 Ambros 此前曾表明 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的負調節因子。然而，lin-14 活性如何被阻斷尚不清楚。安布羅斯和魯夫昆對這些突變體及其潛在關系很感興趣，并著手解開這些謎團。
(A) 線蟲是了解不同細胞類型如何發育的有用模型生物。(B) Ambros 和 Ruvkun 研究了 lin-4 和 lin-14 突變體。 Ambros 已證明 lin-4 似乎是 lin-14 的負調節因子。(C) Ambros 發現 lin-4 基因編碼一種微小的 RNA，即 microRNA，它不編碼蛋白質。 Ruvkun 克隆了 lin-14 基因，兩位科學家意識到 lin-4 microRNA 序列與 lin-14 mRNA 中的互補序列相匹配。 © 諾貝爾生理學或醫學委員會。生病的馬蒂亞斯·卡倫
博士后研究結束后，Victor Ambros 在他在哈佛大學新建立的實驗室中分析了 lin-4 突變體。有條理的作圖允許克隆該基因并帶來意想不到的發現。 lin-4 基因產生一種異常短的 RNA 分子，該分子缺乏蛋白質生成的代碼。這些令人驚訝的結果表明，來自 lin-4 的小 RNA 負責抑制 lin-14。這可能如何運作？
與此同時，Gary Ruvkun 在馬薩諸塞州總醫院和哈佛醫學院新建立的實驗室中研究了 lin-14 基因的調控。與當時已知的基因調控發揮作用的方式不同，Ruvkun 表明 lin-4 抑制的并不是 lin-14 的 mRNA 產生。這種調節似乎發生在基因表達過程的后期，通過關閉蛋白質生產來實現。實驗還揭示了 lin-14 mRNA 中的一個片段對于 lin-4 的抑制是必需的。兩位獲獎者比較了他們的發現，從而得出了突破性的發現。短 lin-4 序列與 lin-14 mRNA 關鍵片段中的互補序列相匹配。Ambros 和 Ruvkun 進行了進一步的實驗，表明 lin-4 microRNA 通過與其 mRNA 中的互補序列結合來關閉 lin-14，從而阻斷 lin-14 蛋白的產生。一種由以前未知的 RNA（microRNA）介導的基因調控新原理被發現了！該結果發表于 1993 年《細胞》雜志上的兩篇文章中。
公布的結果最初引起了科學界幾乎震耳欲聾的沉默。盡管結果很有趣，但不尋常的基因調控機制被認為是秀麗隱桿線蟲的一個特性，可能與人類和其他更復雜的動物無關。 2000 年，當 Ruvkun 的研究小組發表了他們發現的另一種 microRNA（由 let-7 基因編碼）時，這種看法發生了變化。與 lin-4 不同，let-7 基因高度保守并存在于整個動物界。這篇文章引起了人們的極大興趣，在接下來的幾年里，數百種不同的 microRNA 被鑒定出來。今天，我們知道人類中有一千多個不同 microRNA 的基因，并且 microRNA 的基因調控在多細胞生物中是普遍存在的。
Ruvkun 克隆了 let-7，這是編碼 microRNA 的第二個基因。該基因在進化中是保守的，現在已知 microRNA 調控在多細胞生物中是普遍存在的。 © 諾貝爾生理學或醫學委員會。生病的馬蒂亞斯·卡倫
除了繪制新的 microRNA 之外，幾個研究小組的實驗還闡明了 microRNA 如何產生并傳遞到受調節 mRNA 中的互補靶序列的機制。 microRNA 的結合會導致蛋白質合成的抑制或 mRNA 的降解。有趣的是，單個microRNA可以調節許多不同基因的表達，相反，單個基因可以被多個microRNA調節，從而協調和微調整個基因網絡。
用于生產功能性 microRNA 的細胞機器也可用于在植物和動物中生產其他小 RNA 分子，例如作為保護植物免受病毒感染的手段。 2006 年諾貝爾獎獲得者Andrew Z. Fire和Craig C. Mello描述了 RNA 干擾，即通過向細胞中添加雙鏈 RNA 來使特定 mRNA 分子失活。
Ambros 和 Ruvkun 首次揭示了 microRNA 的基因調控作用，它已經發揮作用了數億年。這種機制使得越來越復雜的生物體得以進化。我們從基因研究中得知，如果沒有 microRNA，細胞和組織就無法正常發育。 microRNA 的異常調節可能導致癌癥，并且在人類中發現了編碼 microRNA 的基因突變，導致先天性聽力損失、眼睛和骨骼疾病等疾病。 microRNA 產生所需的一種蛋白質發生突變會導致 DICER1 綜合征，這是一種罕見但嚴重的綜合征，與多種器官和組織的癌癥有關。
安布羅斯和魯夫昆在小線蟲中的開創性發現是出乎意料的，它揭示了基因調控的新維度，這對所有復雜的生命形式至關重要。
microRNA 的開創性發現是出乎意料的，它揭示了基因調控的新維度。 © 諾貝爾生理學或醫學委員會。生病的馬蒂亞斯·卡倫
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科學背景：發現 microRNA 及其在轉錄后基因調控中的作用
維克多·安布羅斯 (Victor Ambros) 1953 年出生于美國新罕布什爾州漢諾威。他于 1979 年在馬薩諸塞州劍橋市的麻省理工學院 (MIT) 獲得博士學位，并于 1979 年至 1985 年期間從事博士后研究。 1985 年，他成為馬薩諸塞州劍橋市哈佛大學的首席研究員。1992 年至 2007 年，他擔任達特茅斯醫學院教授，現在是馬薩諸塞州伍斯特市馬薩諸塞大學醫學院自然科學西爾弗曼教授。
加里·魯夫昆（Gary Ruvkun） 1952年出生于美國加利福尼亞州伯克利，1982年獲得哈佛大學博士學位，1982-1985年在馬薩諸塞州劍橋市麻省理工學院（MIT）從事博士后研究。 1985 年，他成為馬薩諸塞州總醫院和哈佛醫學院的首席研究員，現任遺傳學教授。
